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21의 개발 및 검증
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21의 개발 및 검증

Mar 24, 2024

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12526(2023) 이 기사 인용

측정항목 세부정보

신경모세포종 환자의 생존 결과는 매우 다양하며 신뢰할 수 있는 예후 지표와 위험 계층화 도구가 부족합니다. 우리는 신경모세포종 환자의 사망 위험을 예측할 수 있는 전사체 특징을 식별하고 검증하고자 했습니다. TARGET NBL 데이터 세트(n = 243)는 모델을 개발하는 데 사용되었으며 두 개의 독립적인 코호트인 E-MTAB-179(n = 478) 및 GSE85047(n = 240)이 검증 세트로 사용되었습니다. EFS는 1차 결과이고 OS는 모든 분석에 대한 2차 관심 결과입니다. 우리는 E-MTAB-179(HR 5.87 [3.83-9.01], p < 0.0001, 5년 AUC 0.827) 및 GSE85047(HR 3.74 [2.36)에서 신경모세포종 환자를 고위험군과 저위험군으로 계층화할 수 있는 21개 유전자 특징을 확인했습니다. –5.92], p < 0.0001, 5년 AUC 0.815) 검증 코호트. 더욱이, 시그니처는 알려진 임상병리학적 변수와 독립적으로 유지되었으며 임상적으로 중요한 하위 그룹 내에서 예후를 유지했습니다. 또한 검증 코호트 전반에 걸쳐 예후 성능을 향상시키기 위해 시그니처를 임상병리학적 변수가 있는 위험 모델에 효과적으로 통합했습니다(풀링 검증 HR 6.93 [4.89–9.83], p < 0.0001, 5년 AUC 0.839). 유사한 예측 유틸리티가 OS에서도 입증되었습니다. 확인된 시그니처는 신경모세포종 환자의 EFS 및 전체 생존(OS) 결과에 대한 강력하고 독립적인 예측 변수이며 임상적으로 활용되는 임상병리학적 변수와 결합되어 예후 성능을 향상시킬 수 있습니다.

신경모세포종은 모든 소아암의 약 7~10%를 차지하는 소아에서 가장 흔한 두개외 고형 종양입니다1,2,3. 신경모세포종은 종양 특성4,5,6 및 일부 환자의 자발적 퇴행부터7 다른 환자의 전이성 치료 저항성 질환8에 이르는 환자 결과의 상당한 이질성을 특징으로 합니다. 이러한 이질성을 고려하여 신경모세포종으로 진단된 환자의 위험을 계층화하기 위해 여러 병기 결정 시스템이 개발되었습니다. 국제 신경모세포종 병기결정 시스템(INSS)은 1986년에 개발된 수술 후 병기결정 시스템으로, 환자 분류를 위해 질병 위치, 림프절 상태 및 수술적 절제 범위를 활용합니다9,10. INSS는 수술적 절제 결과와 무관하게 병기 분류를 만들기 위해 2005년에 설립된 국제 신경모세포종 위험군 병기 결정 시스템(INRGSS)으로 대체되었습니다. 이 도구는 영상 정의 위험 인자(IDRF)의 존재를 활용하여 국소 종양을 L1(IDRF 없음) 또는 L2(IDRF 있음)로 분류합니다11,12. 이 두 도구 모두 생존 결과와 강한 연관성을 일관되게 입증해 왔습니다11,12,13.

이러한 잘 확립된 병기 결정 시스템 외에도 수많은 연구에서 신경모세포종의 생존과 관련된 기타 임상적, 병리학적, 게놈적 특성이 확인되었습니다. 예를 들어, 진단 당시 환자 연령은 중요한 예후 변수를 나타내며, 노인 환자(종종 18개월 이상으로 정의됨)는 지속적으로 더 나쁜 결과를 경험하는 것으로 나타났습니다8,14. MYCN 카피수 증폭은 독립적으로 불량한 임상 결과와 연관되어 있는 것으로 나타났으며 신경모세포종 사례의 약 25%와 고위험 사례의 40%에서 발견됩니다15. 염색체 1p 결실, 11q 결실 또는 17q 증가와 같은 다른 분절 염색체 이상도 신경모세포종16,17의 불량한 생존 결과와 관련이 있습니다. 또한 조직학적 범주18, DNA 배수성19 및 종양 분화 등급과 같은 분자적 및 병리학적 특징이 신경모세포종의 예후 지표로 확인되었습니다.

따라서 현재의 관리 접근법은 신경모세포종의 생존과 관련이 있는 것으로 나타난 임상적, 병리학적, 게놈 특성의 조합과 함께 INRGSS 병기 결정 시스템을 통합하는 위험 분류 점수에 크게 의존합니다. 이러한 점수 중 가장 잘 알려진 점수 중에는 2021년 개정된 COG(어린이 종양학 그룹) 위험 분류 기준이 있습니다8. 이 채점 시스템은 INRGSS 병기, 진단 연령, 조직학적 분류, MYCN 증폭 상태, DNA 배수성, 분절 염색체 이상과 같은 분자 및 병리학적 바이오마커의 존재 여부를 활용하여 환자를 저위험군, 중급 위험군, 고위험군으로 분류합니다8, 20. 저위험군으로 분류된 대다수의 환자는 자발적인 종양 퇴행을 관찰하거나 수술적 절제만으로 치료할 수 있습니다21. 중간 위험 질환이 있는 환자는 종종 신보강 다제제 화학요법으로 치료한 후 수술적 절제를 시행합니다21. 고위험 환자는 유도 단계(다제 화학 요법 및 수술적 절제), 고용량 화학 요법의 자가 줄기 세포 구조 및 방사선 요법의 강화 단계, 환자가 종종 면역 요법을 받는 강화 후 단계를 포함한 집중 치료 요법을 받습니다. 재발을 방지하기 위한 노력의 일환으로 최소 잔여 질환을 목표로 합니다22. 결과는 그룹마다 상당히 다양하며, 저위험군 환자의 5년 전체 생존율은 98%인 데 반해 고위험군 환자의 62%입니다8. 이러한 상당한 예후 차이로 인해 저위험 및 중간 위험도 환자에 대한 치료를 강화하고23,24 고위험 환자에 대한 치료를 강화하여25,26,27 신경모세포종의 결과를 개선하는 데 많은 노력이 기울여졌습니다.

 18 months or < 18 months), MYCN amplification status (amplified or unamplified), and INSS stage (I/II or III/IV). Once stratified, patients in each subgroup were divided into high and low-risk groups by the median prognostic signature risk score, and univariate CoxPH regression was performed to assess the prognostic utility of the signature in these subgroups./p> 18 months vs. < 18 months), MYCN amplification status (amplified vs. unamplified), and INSS stage (I/II vs. III/IV). Univariate CoxPH regression was performed on clinicopathological variables to assess their association with survival outcomes, with variables significantly associated being retained for multivariate CoxPH regression with the dichotomized scores for the 21-gene signature./p> 18 months or < 18 months), MYCN amplification status (amplified or unamplified), and INSS stage (I/II or III/IV) and univariate CoxPH was used to assess signature association with survival. In both validation cohorts, the 21-gene signature demonstrated significant ability to stratify EFS within age < 18 months at diagnosis, age > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV, and unamplified MYCN status subgroups (Table 2). Similar trends were noted in OS analysis, with the signature able to stratify within age < 18 and > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV and unamplified MYCN status patients in the GSE85047 cohort. In the E-MTAB-179 cohort, due to the absence of OS events in the low-risk strata of the INSS stage I/II and age < 18 months at diagnosis subgroups, these specific analyses could not be performed. However, the signature remained significant within age > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV and unamplified MYCN status groups (Supplementary Table 2). Further analysis in a pooled validation cohort demonstrates that the obtained signature is a strong predictor of EFS in patients with multiple clinicopathologic prognostic factors associated with low-risk (Supplementary Table 3), though similar findings were not replicated in OS given the paucity of events in for this outcome measure (Supplementary Table 4) These findings suggest that the generated 21-gene signature may be useful for identification of neuroblastoma patients at higher and lower risk even within existing clinical subgroups currently used for prognostication./p> 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV, MYCN amplification and high 21-gene risk score were all significant predictors of poor survival in both validation cohorts (p < 0.0001 for all analyses) (Table 3). Multivariate CoxPH analysis utilizing features statistically significant in univariate modelling, demonstrated that the identified 21-gene risk score remained an independent prognostic factor for predicting outcomes in neuroblastoma patients. In addition to the prognostic signature, INSS stage and MYCN status also emerged as independent risk factors, while age at diagnosis was only significantly associated in the GSE85047 validation cohort (Table 3). These results indicate that the 21-gene prognostic signature maintained its independent association with EFS when analyzed in multivariate analysis adjusting for significant clinicopathologic covariates. OS analysis revealed similar trends in univariate CoxPH analysis, with all variables being significant (Supplementary Table 5). In multivariate analysis, all variables retained significance in the E-MTAB-179 cohort, however the 21-gene signature was not significantly associated with survival in the GSE85047 cohort (Supplementary Table 5)./p> 18 months at diagnosis, MYCN amplification, and INSS stage III/IV increasing a patient’s score in both EFS and OS analysis. The combined risk score demonstrated significant ability to stratify EFS (HR 6.93 [4.89–9.83], p < 0.0001) (Fig. 3B) and OS (HR 54.29 [20.10–146.60], p < 0.0001) in the pooled validation cohort (Supplementary Fig. 2B). 5 year ROC curves also demonstrated an improved ability to predict survival outcomes compared to the signature or any clinicopathological variable in isolation (EFS AUC = 0.839; OS AUC = 0.908) (Fig. 3C and Supplementary Fig. 2C). These results suggest that our 21-gene risk signature can be effectively incorporated with commonly used clinicopathological tools to improve risk stratification and survival outcome prediction in the clinic./p>

3.0.CO;2-9" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1096-911X%2820010101%2936%3A1%3C83%3A%3AAID-MPO1020%3E3.0.CO%3B2-9" aria-label="Article reference 19" data-doi="10.1002/1096-911X(20010101)36:13.0.CO;2-9"Article Google Scholar /p>